LADMIP

HIPOADRENOCORTICISMO EM CÃES E GATOS – REVISÃO DE LITERATURA

Edilane C. Nascimento 

1 INTRODUÇÃO

A insuficiência adrenal primária foi originalmente descrita por Thomas Addison em 1855. É uma endocrinopatia resultante da destruição progressiva das células do córtex adrenal e se manifesta, predominantemente, como um quadro de insuficiência glico e mineralocorticoide (SILVA & KATER, 1998).

As glândulas adrenais são órgãos endócrinos localizados no tecido retroperitoneal ao longo dos pólos craniais dos rins. Cada glândula é dividida em duas áreas separadas, o córtex e a medula, que produzem diferentes tipos de hormônios. Ambas possuem origem embriológica distinta, sendo que a medula surgiu do neuroectoderma e produz catecolaminas como a noradrenalina e adrenalina, e o córtex surgiu do epitélio celômico mesodérmico e produz hormônios esteróides, como cortisol, corticosterona, aldosterona e esteróides sexuais (CERDEIRO, 2011).

O córtex da adrenal é composto por três zonas: glomerular, fasciculada e reticular. A zona glomerular é a camada externa da glândula adrenal, a única capaz de secretar aldosterona e outros mineralocorticóides em função da enzima aldosterona sintase. Ambas as zonas fasciculada e reticular sintetizam andrógenos e cortisol, e ficam localizadas na camada central e interna das glândulas adrenais, respectivamente (CERDEIRO, 2011).

2 ETIOLOGIA

O hipoadrenocorticismo é uma deficiência de mineralocorticoides, glicocorticoides, ou ambos. A insuficiência adrenocortical primária (doença de addison) envolvendo uma deficiência de secreção tanto de mineralocorticoides quanto de glicocorticoides é mais comum (NELSON & COUTO, 2010).

A etiologia do hipoadrenocorticismo primário é classificada usualmente como idiopática. A atrofia de todas as camadas do córtex adrenal é o achado histopatológico mais frequente. É provável que ocorra destruição imunomediada do córtex da adrenal na maioria dos cães e gatos com insuficiência adrenal idiopática (NELSON & COUTO, 2010). Em virtude da adrenalite que já foi descrita em cães com hipoadrenocorticismo primário espontâneo e pelos anticorpos antiadrenais já relatados em outros cães, acredita-se que a causa imunomediada seja a etiologia mais provável em caninos e felinos com hipoadrenocorticismo primário (CERDEIRO, 2011).

A predisposição genética à doença é um fator que deve ser levado em consideração. Estudos cães da raça Cão d‟água Português forneceram evidências de que a Doença de Addison é um distúrbio hereditário nessa raça, determinado através de um locus autossômico recessivo (CERDEIRO, 2011).

A destruição bilateral do córtex da adrenal em razão de neoplasia, doença granulomatosa, infarto hemorrágico, trombose arterial ou fármacos como mitotano e o trilostano podem causar insuficiência adrenocortical primária (NELSON & COUTO, 2010).

Acredita-se que no mínimo 90% dos córtices da adrenal devem estar destruídas para que haja o desenvolvimento dos sinais clínicos. Uma síndrome de deficiência parcial, caracterizada por reserva adrenal inadequada, pode ocorrer inicialmente, com sinais clínicos manifestados somente durante os momentos de estresse (NELSON & COUTO, 2010).

À medida que progride a destruição das glândulas adrenais, a secreção hormonal torna-se inadequada, mesmo em condições sem considerável estresse, e uma verdadeira crise metabólica ocorre sem qualquer evento óbvio incitante (NELSON & COUTO, 2010).

Os mineraloscorticoides controlam a homeostasia sódica, potássica e hídrica. No quadro de insuficiência adrenocortical primária, a falta de secreção de aldosterona resulta em alteração na conservação renal de sódio e cloreto e na excreção renal de potássio, levando ao desenvolvimento de hiponatremia, hipocloremia e hipercalemia. A incapacidade de reter sódio e cloreto causa a redução do volume de fluido extravascular, o que leva ao desenvolvimento progressivo de hipovolemia, hipotensão, débito cardíaco reduzido e diminuição na perfusão dos rins e outros tecidos. A hipercalemia tem um efeito deletério sobre a função cardíaca, causando diminuição na excitabilidade miocárdica, aumento refratário na condução miocárdica e condução retardada (NELSON & COUTO, 2010).

Uma deficiência de glicocorticoide simultânea resulta, de maneira típica, em sinais do trato gastrointestinal (p.ex. anorexia, emese, perda de peso) e alterações no estado mental (letargia). Um dos principais sinais é uma tolerância prejudicada ao estresse (NELSON & COUTO, 2010).

Uma deficiência de na secreção de glicocorticoides, mas não de mineralocorticoides, é chamada de hipoadrenocorticismo atípico. A deficiência de glicocorticoides, resultante da disfunção pituitária, e também chamado de hipoadrenocorticismo secundário. As lesões destrutivas na glândula pituitária ou hipotálamo, administração exógena de glicocorticoides por tempo prolongado e perda de função idiopática são as causas mais comuns de insuficiência adrenal secundaria (NELSON & COUTO, 2010).

A ocorrência natural de hipoadrenocorticismo secundário pode ser causada por deficiência de ACTH idiopática ou por lesões destrutivas no hipotálamo ou na hipófise devido à neoplasia, trauma ou inflamação (CERDEIRO, 2011).

Em felinos, não há relatos de ocorrência natural de hipoadrenocorticismo secundário, porém, foram descritos casos de hipoadrenocorticismo secundário iatrogênico após administração de glicocorticóides ou progestágenos (CERDEIRO, 2011).

3 ASPECTOS CLÍNICOS

3.1 Predisposição

O hipoadrenocorticismo é uma doença típica de cadelas jovens de meia idade, com média de 4 a 6 anos. Os caninos com hipoadrenocorticismo deficiente de glicocorticoides tendem a ser mais idosos no momento do diagnóstico do que os com hipoadrenocorticismo deficiente em mineralocorticoides e glicocorticoides. O hipoadrenocorticismo é raro em felinos (NELSON & COUTO, 2010).

Algumas raças predispostas são Great Dane, Rottweiler, Cão d‟água Português, Poodle Standard, West Highland High Terrier, Wheaton Terrier, Nova Scotia Duck Tolling Retrievers e Bearded Collies (CERDEIRO, 2011).

3.2 Sinais clínicos e alterações no exame físico

As manifestações clínicas mais comuns estão relacionadas às alterações no trato gastrointestinal e no estado mental, e incluem letargia, anorexia, emese e perda de peso. As anormalidades adicionais observadas no exame físico podem incluir desidratação, bradicardia, pulsos femurais fracos e dor abdominal (Tabela 1). Ocasionalmente os proprietários podem descrever uma doença com fases de melhora e piora ou episódica. A hipovolemia, a azotemia pré-renal e as arritmias cardíacas resultantes podem desencadear a crise addisoniana, se a hiponatremia e a hipercalemia se tornarem mais intensas (NELSON & COUTO, 2010).

Tabela 1 Sinais clínicos causados pelo hipoadrenocorticismo em cães e gatos.

Cães	Felinos
Letargia*, anorexia*, emese*, fraqueza*, diarreia, perda de peso, tremores, poliúria, polidipsia e dor abdominal.	Letargia*, anorexia*, perda de peso*, emese, poliúria e polidipsia.

   *Sinais clínicos mais comuns.

    Fonte: NELSON & COUTO, 2010.

3.3 Patologia clínica

A hipercalemia, a hiponatremia e a hipocloremia são as alterações eletrolíticas clássicas nos animais com insuficiência adrenal, e talvez sejam as evidências mais importantes usadas, em última instância, para estabelecer o diagnóstico de hipoadrenocorticismo (NELSON & COUTO, 2010).

A proporção sódio:potássio reflete as alterações nas concentrações desses eletrólitos no soro e é usada frequentemente como um instrumento diagnóstico para identificar a insuficiência adrenal. As alterações eletrolíticas podem ser enganadoras. Concentrações eletrolíticas séricas normais não excluem a insuficiência adrenal. As anormalidades podem não ser evidentes nos estágios iniciais, quando os sinais clínicos resultam de deficiência de glicocorticoides e quando ocorre a insuficiência adrenal secundária (NELSON & COUTO, 2010).

A relação sódio:potássio, que normalmente varia de 27:1 a 40:1 encontra-se reduzida. Nos pacientes acometidos, as concentrações de sódio sérico variam de normais a menores que 105 mEq/L e as concentrações de potássio variam de normais a menores que 10 mEq/L nos cães e 5,7 a 7,6 mEq/L nos gatos. O valor de referência de sódio em cães é de 141 a 153,2 mEq/L e o de potássio 3,9 a 5,65 mEq/L. Em gatos, o valor normal de sódio é de 145 a 157 mEq/L e o de potássio é de 3,8 a 4,51 mEq/L (CERDEIRO, 2011).

Infecções por Trichuris vulpis são relatadas como causa de uma pseudo doença de Addison, em virtude desse parasita causar desbalanços eletrolíticos semelhantes ao da doença, como hipercalemia e hiponatremia, além de sinais clínicos que envolvem emese, diarréia, perda de peso e fraqueza (CERDEIRO, 2011).

A história e o exame físico completo associado à avaliação crítica dos resultados do hemograma, do perfil bioquímico sérico e dos achados da urinálise, permitem priorizar os possíveis diagnósticos diferenciais (NELSON & COUTO, 2010).

Os sinais mais importantes do hipoadrenocorticismo incluem ausência de leucograma de estresse, hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, hipoglicemia ou uma combinação desses (NELSON & COUTO, 2010).

Os achados hematológicos incluem a presença de anemia normocítica normocrômica arregenerativa (que pode ser mascarada pela desidratação), linfocitose (em até 10% dos casos) e eosinofilia (20% dos pacientes). O clínico deve suspeitar de hipoadrenocorticismo se a contagem de células brancas não revelar um leucograma de estresse, esperado em casos de estresse e doenças crônicas (ROMÃO & ANTUNES, 2012).

O aspecto desafiador do diagnóstico é a diferenciação entre falência renal aguda e insuficiência adrenal primária. A azotemia da insuficiência adrenal ocorre secundariamente a redução da perfusão renal. O aumento compensatório na densidade urinária ultrapassando 1030, permite diferenciar a azotemia pré-renal da azotemia renal primária. Infelizmente alguns animais hipoadrenais não tem a capacidade de concentrar a urina, apresentando isostenúria. Felizmente o tratamento inicial da falência renal aguda e similar ao implementado para insuficiência adrenal. A diferenciação deve depender de testes do eixo pituitário-adrenocortical (NELSON & COUTO, 2010).

3.4 Eletrocardiografia

A hipercalemia deprime a condução cardíaca e causa alterações características no eletrocardiograma. A gravidade das anormalidades se correlaciona à gravidade da hipercalemia (NELSON & COUTO, 2010).

Em uma situação de hipercalemia leve (> 5,5 mEq/L) há um pico da onda T. Quando o potássio aumenta mais (> 6,5 mEq/L) há ampliação do complexo QRS, diminuição da sua amplitude, aumento da duração da onda P e aumento do intervalo P-R. Se a concentração de potássio aumentar acima de 8 a 8,5 mEq/L, haverá uma completa perda das ondas P e fibrilação atrial ou assístole (CERDEIRO, 2011).

3.5 Diagnóstico por imagem

 Os cães e gatos hipoadrenais com hipovolemia evidente frequentemente apresentam microcardia, achatamento e diminuição do diâmetro do arco aórtico descendente e estreitamento da veia cava caudal, alterações observadas nas radiografias torácicas. Megaesôfago generalizado simultâneo pode ser também evidente e pode se resolver em resposta ao tratamento do hipoadrenocorticismo. A ultrassonografia abdominal pode revelar glândulas adrenais pequenas, alteração sugestiva de atrofia adrenocortical, todavia o encontro de glândulas adrenais normais não exclui o diagnóstico de hipoadrenocorticismo (NELSON & COUTO, 2010).

Acredita-se que a ligação entre o megaêsofago e o hipoadrenocorticismo esteja na debilidade muscular em virtude da deficiência de glicocorticoides (CERDEIRO, 2011).

4 DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de hipoadrenocorticismo é feito com base na história; aspectos clínicos; achados clinicopatológicos e, no caso de hipoadrenocorticismo primário, na identificação de anormalidades eletrolíticas. Resultados do teste de estimulação pelo ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) confirmam o diagnóstico (Tabela 2), como uma concentração sérica de cortisol pós-ACTH menor que 2μg/dL, concentração de 4μg/dL é inconcistente e valores entre 2 e 4μg/dL é inconcludente (podem ocorrer com a insuficiência adrenal relativa, síndrome definida como produção inadequada de cortisol em relação à maior demanda durante períodos de doenças criticas) (NELSON & COUTO, 2010).

Deve-se administrar 0,25 mg de α 1-24 cosyntropin (ACTH sintético) por via intramuscular ou intravenosa em cães e 0,125 mg em gatos, pelas mesmas vias. Após 45-60 minutos deve-se realizar uma nova colheita de sangue para determinação de cortisol plasmático (CERDEIRO, 2011).

Tabela 2 Diferenciação entre hipoadrenocorticismo primário e secundário.

	Hipoadrenocorticismo primário	Hipoadrenocorticismo primário atípico	Hipoadrenocorticismo secundário
Cortisol pós-estimulação por ACTH	Diminuído	Diminuído	Diminuído
Aldosterona pós-estimulação por ACTH	Diminuída	Normal	Normal
ACTH endógeno	Aumentado	Aumentado	Diminuído

Fonte: NELSON & COUTO, 2010.

Os resultados do teste de estimulação por ACTH não deferência nos caninos e felinos a insuficiência adrenal primária natural, a insuficiência secundária por falência da pituitária, a insuficiência secundária iatrogênica (administração de corticoides ou glicocorticoides) e nem de cães com destruição adrenocortical primária causada por superdosagem de mitotano ou trilostano (NELSON & COUTO, 2010).

Concentrações de ACTH acima dos valores de referência, que variam de 2,2 a 20 pmol/L, confirmam o diagnóstico de hipoadrenocorticismo primário, enquanto que concentrações abaixo da referência caracterizam hipoadrenocorticismo secundário. Outro teste para diferenciação da insuficiência adrenal primária e secundária é o da aldosterona plasmática. As concentrações de aldosterona normais indicam hipoadrenocorticismo secundário enquanto que as concentrações abaixo do normal indicam primário (CERDEIRO, 2011).

Se o hipoadrenocorticismo secundário puder ser comprovado, somente o tratamento de reposição com glicocorticoides será indicado. Esta diferenciação pode ser feita através da mensuração de eletrólitos, concentração basal de ACTH endógeno ou pela mensuração de aldosterona durante o teste de estimulação por ACTH (NELSON & COUTO, 2010).

5 TRATAMENTO

A agressividade do tratamento depende, em parte, do estado clínico do animal e da natureza da insuficiência (glicocorticoide ou mineralocorticoide ou, ambos) (NELSON & COUTO, 2010).

5.1 Tratamento para a crise addisoniana aguda

A crise addisoniana aguda envolve tanto a deficiência mineralocorticoide quanto a glicocorticoide. O tratamento da insuficiência adrenal primária aguda é dirigido para a correção da hipotensão, hipovolemia, desequilíbrios eletrolíticos e a acidose metabólica; melhorar a integridade vascular; e fornecer uma fonte imediata de glicocorticoides (NELSON & COUTO, 2010).

A solução salina fisiológica é o fluido IV (intravenoso) de escolha porque auxilia na correção da hipovolemia, da hiponatremia e da hipocloremia, deve ser feito na dose de 40 a 80 mL/kg/h, inicialmente. A hipercalemia é reduzida pela diluição e pela melhora da perfusão renal (NELSON & COUTO, 2010).

Se houver suspeita ou confirmação de hipoglicemia, deve-se adicionar dextrose a 50% ao fluido IV (solução de dextrose a 5%). Os caninos e felinos com insuficiência adrenal aguda normalmente apresentam uma leve acidose metabólica, que não necessita de tratamento e a fluidoterapia por si já corrige-a. se a concentração de bicarbonato sérico for menor que 12 mEq/L, indica-se o tratamento conservador à base de bicarbonato (NELSON & COUTO, 2010). Os miliequivalentes de bicabornato necessários para corrigir a acidose podem ser determinados pela seguinte equação:

Déficit de bicabornato (mEq/L) = Peso corpóreo (Kg) x 0,5 x

Déficit de base (mEqL)

Um quarto da dose calculada de bicabornato deve ser administrada nos fluidos IV durante as 6 a 8 horas iniciais de tratamento (NELSON & COUTO, 2010).

O tratamento com glicocorticoide e mineralocorticoide é indicado também no manejo inicial da crise addisoniana aguda. Os glicocorticoides não devem ser administrados até que se realize o teste de estimulação pelo ACTH. A dexametasona não interfere no teste de cortisol e pode ser útil se o tratamento com glicocorticoides não puder ser retardado; ela pode ser administrada IV na dose inicial de 0,5 a 1,0 mg/Kg e repetido a cada 12 horas na dose de 0,05 a 0,1 mg/Kg na solução IV (NELSON & COUTO, 2010).

Os suplementos mineralocorticoides atualmente disponíveis incluem o DOCP (Pivalato de desoxicorticosterona) e o acetato de fludrocortisona. O DOCP é administrado na dose de 2,2 mg/kg por via IM ou SC, inicialmente a cada 25 dias (NELSON & COUTO, 2010).

A maioria dos cães e gatos com insuficiência adrenal aguda mostra melhora clínica e bioquímica acentuada em 24 a 48 horas. Nos 2 a 4 dias seguintes deve-se fazer a transição gradual trocando-se a ingestão de fluidos IV por alimento e água por via oral. Além disso, o tratamento de manutenção deve ser iniciado com o glicocorticoide e mineralocorticoide (NELSON & COUTO, 2010).

5.2 Tratamento de manutenção para a insuficiência adrenal primária

Os mineralocorticoides, e usualmente os glicocorticoides, são necessários para a manutenção de um cão ou gato com insuficiência adrenal primária. A suplementação mineralocorticoide preferida é o DOCP injetável, que libera 1 mg/dia/25 mg de suspensão. A dose inicial é de 2,2 mg/kg, administrado por via IM (intramuscular) ou SC (subcutâneo), a cada 25 dias. Os ajustes subsequentes serão feitos com base nas concentrações séricas dos eletrólitos, mensuradas 12 e 25 dias após cada uma das 2 ou 3 primeiras injeções. A única reação adversa é poliúria e polidipsia (NELSON & COUTO, 2010).

As desvantagens do DOPC são inconveniência e custo, associados às visitas mensais ao veterinário. Assim que o cão ou gato estiver estável a quantidade de DOPC pode sofrer decréscimo de 10%, devendo-se identificar a dose mais baixa que mantenha o animal saudável (NELSON & COUTO, 2010).

O acetato de fludrocortisona é outro suplemento mineralocorticoide comumente usado. A dose inicial é de 0,02 mg/kg/dia, divididos em duas doses, administrados por via oral (tipicamente necessita de aumento na dose). As suas maiores desvantagens são grande variação nas doses para controle da concentração de eletrólitos, desenvolvimento de poliúria, polidipsia e incontinência, resistência ao medicamento e persistente hipercalemia e hiponatremia leves (NELSON & COUTO, 2010).

A suplementação com glicocorticoides é indicada inicialmente para todos caninos e felinos com insuficiência adrenal primária. A prednisona (cães) e a prednisolona (gatos) é administrada na dose inicial de 0,25 mg/kg duas vezes ao dia. Nos 1 a 2 meses seguintes a dose deve ser gradualmente reduzida, para a menor dose eficaz. Todos os proprietários devem ter glicocorticoides disponíveis para administrar a seus animais nos períodos de estresse (dose dobrada) (NELSON & COUTO, 2010).

Em caso de insuficiência adrenal secundária ocasionada pela administração excessiva de glicocorticóides ou acetato de megestrol, deve-se reduzir a dose das medicações até interrupção do uso. A mensuração de eletrólitos periodicamente é recomendada, uma vez que a doença pode evoluir para uma insuficiência adrenal primária (CERDEIRO, 2011).

Para animais com pseudo doença de Addison ocasionada pelo nematódeo Trichuris vulpis, um antiparasitário deve ser administrado. A milbemicina oxima é eficaz contra o parasito e deve ser utilizada na dose de 0,7 mg/kg, via oral, dose única (CERDEIRO, 2011).

5.3 Prognóstico

O prognóstico para cães e gatos com insuficiência adrenal é usualmente excelente. O fator mais importante na determinação da resposta do paciente ao tratamento de longa duração é a educação do proprietário (NELSON & COUTO, 2010).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Apesar de ser uma doença de relativa baixa ocorrência, a síndrome de Addison deve ser sempre considerada como um dos diagnósticos diferenciais de distúrbios gastrointestinais inespecíficos, como êmese, hiporexia e diarréia, por exemplo, pois a rápida intervenção do clínico permite uma melhor condução da terapia e, consequentemente, do prognóstico do animal.

A falta de tratamento adequado ao paciente com a doença de Addison pode levá-lo ao desenvolvimento da crise addissoniana e consequentemente à morte em virtude de choque hipovolêmico. Por isso, é preciso que os clínicos estejam cientes dos sinais clínicos, por mais inespecíficos que eles sejam, e saibam diagnosticar e tratar o paciente devidamente.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

CERDEIRO A P dos S. Hipoadrenocorticismo em cães e gatos – revisão. 2011 [Monografia]. Curitiba, Universidade Tuiuti do Paraná.

NELSON, R.W.;COUTO, C.G. Medicina Interna de Pequenos Animais. Rio de Janeiro: Elsevier. 4a ed; 2010.

ROMÃO FG, ANTUNES MIPP. Hipoadrenocorticismo em cães: revisão. Vet. e Zootec. 2012 março; 19(1): 044-054.

SILVA, R. C.; KATER, C. E. Doença de Addison de Etiologia Auto-imune. Arq Bras Endocrinol. 42:(6); 1998, 431-43.